安徽泾县人。
1921年考入苏州工业专门学校预科，1926年升入本科建筑系。1927年考入上海艺术大学美术系，翌年转学南国艺术学院美术系，师从徐悲鸿，并参加田汉组织的南国社 。
後随徐悲鸿到南京中央大学艺术系继续学画 。
1930年赴法国留学，考入巴黎高等美术学校西蒙教授工作室 。
後转比利时布鲁塞尔皇家美术学院，进院长白思天画室学习，曾获学院金质奖章和桂冠荣誉 。
1935年回国，任教於中央大学艺术系 。
抗日战争期间曾组织战地写生团到抗战前线写生 。
1934年至1935年间，又赴康藏高原旅行写生，作有《藏女负水》等 。
四十年代开始中国画的艺术实践 。
1942年为中国美术学院研究员 。
1946年任国立北平艺专教授兼教务主任，并当选北平美术作家协会理事长 。
1947年，先後的英国、法国、瑞士举办画展 。
1950年任中央美术学院教授兼教务长 。
1955年任副院长，1958年出任院长，1979年任名誉院长 。
曾当选中国美术家协会常务理事、副主席 。
1979年当选中国文联副主席，1985年当选中国美术家协会主席 。
曾连续当选第一至第六届全国人大代表 。
曾荣获比利时王国王冠级荣誉勋章 。
擅长油画、中国画 。
其油画《齐白石像》、《三门峡》，中国画《牧驼图》等均为中国美术馆收藏 。
发表有《印度绘画》、《谈风景画》、《对油画的几点刍见》等文 。
出版有《吴作人画集》、《吴作人画辑》、《吴作人速写集》、《吴作人文选》等 。
曾於1986年在中国美术馆举办大型个人作品展览 。
多次出国访问，举办画展，致办於中外文化交流 。